2022 年干眼研究：32 项值得关注的人体研究

2022 年概览

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研究说明了什么

2022 年的证据指向了多个方向。大型随机试验就治疗和预防给出了有用的答案，其中包括 Omega-3 预防和 tanfanercept 的明确阴性结果。设备和较新的滴眼液带来了令人期待的体征变化，但症状和预先设定的终点有时讲述的是另一回事。人群研究让我们更全面地了解哪些人自述患有干眼或得到了诊断，而早期的诊断工具仍需独立检验。

对照治疗与预防

这些研究检验了滴眼液、设备、鼻腔刺激和营养补充剂。规模较大的试验能提供更有力的比较；某项次要指标的结果有利，也不能推翻未达到主要终点这一事实。

1. COSMO 试验中每日一次的环孢素凝胶

   在中国 37 家医院开展的一项设盲 3 期试验中，627 名成人使用 0.05% 环孢素凝胶或其溶媒 84 天。下方角膜染色出现有意义改善的比例，用药组为 73.7%，对照组为 53.2%。环孢素组报告眼痛的更多；这些结果适用于该试验入选的中重度患者。

2. TRPM8 激动剂未达到 COMET-1 的主要终点

   一项为期 12 周的三臂 2b 期试验，将两种浓度的冷觉受体激动剂 AR-15512 与溶媒进行了比较。预先设定的两项共同主要终点，即不适感和麻醉下的 Schirmer 试验，都没有显示出显著差别，不过较高剂量在其他几项泪液和症状指标上的结果对治疗有利。这些次要信号说明值得进一步研究，但不能据此认为试验达到了主要目标。

3. 一种鼻喷雾剂带来了短期的泪液和症状变化

   设盲的 PEARL 2 期试验将 165 名成人随机分配到三种剂量的 simpinicline 鼻喷雾剂组或溶媒组。较高剂量在用药后即刻提高了 Schirmer 泪液测量值，并在受控环境的激发试验中减轻了眼干。这项单次给药的试验显示的是即时反应，并未证明经常使用能带来持续的益处。

4. 长效地夸磷索改善了角膜染色

   日本的一项多中心 3 期试验将 337 名水液缺乏型干眼患者随机分配到长效地夸磷索组或安慰剂组，每日三次，为期四周。角膜染色达到了主要终点，用药组的结膜染色改善也更明显；其他次要结局没有达到目标。给药次数减少固然有吸引力，但日常使用中的依从性并没有得到检验。

5. 在 VITAL 试验中，海洋 Omega-3 未能预防干眼

   在随机试验 VITAL 的一项预先设定的分析中，23,523 名此前没有干眼的美国成人每日服用 1 克海洋 Omega-3 或安慰剂，中位时间为 5.3 年。经病历确认的新发干眼诊断，在两组中都是 2.0%。这一有力的预防结果并不能回答另一个问题：补充剂对已经有症状的患者是否有帮助。

6. 在腺体挤压排出的基础上加用 IPL，改善了部分体征和眼干评分

   中重度睑板腺功能障碍患者被随机分配，接受四次强脉冲光加腺体挤压排出，或假光照加挤压排出。随访时，泪膜破裂时间、几项腺体指标和一项眼干评分的结果都对真实光照组有利，而 OSDI 症状评分在两组之间没有差别。与假治疗相比较，有助于分辨出设备本身的作用，但症状指标的结果并不一致。

7. 两种热脉动设备一年后的比较

   一项对评估者设盲的多中心试验，将 236 名与腺体有关的蒸发过强型干眼患者随机分配，接受一次 iLux 或 LipiFlow 治疗。12 个月时，iLux 在腺体评分、非侵入性泪膜破裂时间和症状困扰程度上，都达到了预先设定的非劣效界值。两组用的都是有效设备，因此这项研究比较的是两种系统，并不能证明其中任何一种优于不做治疗。

8. 一种混合脂肪酸补充剂与一个症状较重的亚组

   50 名成人完成了一项为期三个月的设盲试验，比较 Omega-3 加 Omega-6 补充剂与油类安慰剂。两组的症状都有改善，治疗组中症状很重的一个亚组较自身基线有所改善；客观的眼部指标没有显著变化。这个亚组人数很少，两组之间在症状上又没有明确的总体差别，因此不宜据此断言它普遍有效。

9. 两种浓度环孢素的比较

   一项双盲多中心试验将 450 名患者分配到 0.05% 或 0.09% 环孢素滴眼液组，为期三个月。较高浓度在染色、渗透压、Schirmer 测量值和自述症状上的改善更大，而较低浓度用起来更舒适。在泪膜破裂时间和结膜细胞指标上，两种浓度都没有明显胜出。

10. Tanfanercept 的主要结果不显著

    一项设盲、安慰剂对照的 2 期研究在 100 名患者中检验了 TNF 抑制剂 tanfanercept，为期八周，其中包括一次受控的干眼激发试验。作为主要指标的下方角膜染色差异很小，没有统计学意义；其他体征的组间差异也没有达到显著性。35 岁及以上参与者的亚组提示可能存在某种信号，但这需要专门设计一项新试验来检验。

11. TearCare 与 LipiFlow 的直接比较

    一项对评估者设盲的随机试验，将 135 名与腺体有关的干眼患者分配，接受一次 TearCare 或 LipiFlow 治疗。一个月时，两组的泪膜破裂时间、腺体分泌和症状都有改善，两种治疗之间总体上没有明显的优劣之分。这是一项以有效治疗为对照、随访时间又短的试验，无法确定两种治疗的效果各能持续多久。

12. 指尖采血制成的滴眼液治疗重度干眼

    一项在两个中心开展的单盲可行性试验，将 60 名患者随机分配，接受常规治疗，或在常规治疗基础上加用指尖采血制成的自体血滴眼液，为期八周。加用滴眼液的一组症状评分改善更明显，而染色和泪膜破裂时间的组间差异不显著。样本量小，又没有安慰剂滴眼液作对照，在常规使用之前还需要规模更大的设盲试验。

人群规律与患者体验

行政管理记录可以追踪大规模人群，但依赖诊断编码。问卷调查则能了解那些可能从未就医的人的症状，因此它给出的患病率估计属于另一种性质的指标。

13. 不同类别的降糖药与此后的干眼诊断

    研究人员比较了台湾的就医记录：10,038 名新使用 SGLT2 抑制剂的 2 型糖尿病患者，和 1,077 名新使用 GLP-1 受体激动剂的 2 型糖尿病患者。经校正后，SGLT2 组确诊干眼的情况较少，风险比为 0.78。治疗的选择以及未被测量的患者差异，仍可能解释这一关联的一部分；这并不是随机的药物比较。

14. 大型 2 型糖尿病队列中的干眼

    台湾的一项健康档案研究，比较了 10,029 名确诊干眼的患者和 142,491 名没有出现这一诊断的 2 型糖尿病患者。血糖控制较差、神经病变、视网膜病变以及几种眼科手术都与干眼相关。研究还发现了与药物有关的关联，但在回顾性比较中，处方习惯和病情轻重都可能造成混杂。

15. 台湾十五年间确诊干眼的发病率

    研究人员利用全民健康保险数据，追踪了 2001 年至 2015 年间新出现干眼诊断编码的病例。经年龄校正的年发病率在男女中都有上升，女性始终更高：每 1,000 名女性从 2.06 例升至 4.91 例，每 1,000 名男性从 0.97 例升至 2.52 例。就医行为或编码方式的变化都可能推动了这一趋势；它衡量的是诊断数量，而不是全部患病情况。

16. 85 岁以后的干眼与腺体表现

    基于人群的乌拉尔高龄老人研究（Ural Very Old Study）检查了约 1,500 名 85 岁及以上的成人。大约 14.5% 的人符合结合症状与 Schirmer 试验的干眼定义，而不同程度的睑板腺功能障碍很常见。不同的病例定义得出了不同的估计值，这些结果不应推广到较年轻的成人或其他地区。

17. 圣保罗的一项社区调查

    一项对圣保罗东部 582 名成人的问卷调查发现，24.4% 的人报告有严重的干眼症状，或曾得到临床诊断。这一综合指标在女性中更常见；在女性中，年龄和高血压也显示出关联。靠自述、以症状或病史为依据的定义，不能当作经检查证实的干眼患病率来解读。

18. 上海高中生的干眼症状

    一项在新冠疫情期间对 4,825 名学生进行的横断面调查发现，70.5% 的人 OSDI 症状量表得分不低于 13 分。屏幕暴露时间较长、睡眠较差、压力大以及女性，都与较高的症状评分相关。这个引人注目的比例反映的是特定环境下的问卷阈值，既不是眼科检查作出的诊断，也不能证明症状是由屏幕引起的。

19. 患者实际上是怎样使用干眼滴眼液的

    在一项对 2,645 名干眼滴眼液使用者的网络调查中，只有 10.2% 的人表示自己按照说明书规定的次数滴眼。许多人是在出现症状时才用，而用得比较规律的人报告的症状改善更大。由于参与者是自我选择的，数据又靠自述，这项调查无法说明这种差别是由滴眼次数本身造成的。

20. DREAM 研究中的抑郁与干眼严重程度

    一项二次分析随访了多中心 DREAM 试验的 535 名参与者。抑郁筛查阳性的人，干眼症状更重，综合体征评分也略差；测得的炎症标志物没有明显差别。抑郁筛查并不等于临床诊断，这一关联也无法说明是哪种情况影响了另一种。

21. DREAM 研究中的五种干眼统计学分型

    研究人员重新分析了 535 名 DREAM 参与者基线时的症状和体征，归纳出五种类型，其中包括体征重而症状较轻的类型，以及正好相反的类型。在任何一种类型中，Omega-3 都没有显著优于安慰剂。这些亚型是从一项试验的队列中得出的探索性分组，需要在其他人群中验证。

22. 门诊患者的健康焦虑与情绪症状

    在 206 名中国干眼门诊患者中，OSDI 症状评分和健康焦虑评分较高，都与抑郁和焦虑问卷的结果相关。统计学上的中介分析提示，健康焦虑可能在这种关系中起了一定作用。由于调查是在同一时间收集所有指标的，它无法确定因果的先后顺序。

测量、机制与手术相关的影响

新的成像和分子工具能够揭示有价值的规律，但这些研究大多属于早期验证或小规模比较。一种标志物要成为临床检查，仍需要有可重复的关联作为依据。

23. 用于干眼筛查的手机应用

    日本的一项单中心研究在 82 名成人（其中 42 人患有干眼）中，把应用测得的症状和最长睁眼时间与门诊检查结果作了比较。在这一样本中，应用的综合评分能很好地区分两组，曲线下面积为 0.91。它的阴性预测值较低，又缺乏外部检验，因此还难以单独用于诊断。

24. 通过视频分析测量不完全眨眼

    研究人员用 50 名干眼患者和 50 名对照者的视频训练了一个深度学习眨眼模型。干眼组的不完全眨眼更多，以每秒 30 帧进行分析的效果好于帧率较低的视频。它与症状和体征的关联并不强；这一模型需要在这个病例对照样本之外加以验证。

25. 干眼降低了白内障术前生物测量的可重复性

    在白内障手术前，研究人员在同一天对 114 只眼测量了两次，并把结果与泪液和眼表检查结果作了比较。有干眼的眼，角膜曲率测量的可重复性较差；泪膜破裂时间较短，与曲率和眼轴长度的波动较大相关。这种观察性设计指出了手术规划中需要留意的问题，但并没有检验治疗干眼能否改善最终的屈光结果。

26. 泪液 microRNA：一个早期的发现性样本

    研究人员对五名干眼患者和五名对照者泪液细胞外囊泡中的 microRNA 进行了测序。他们报告了 126 种表达有差异的候选分子，其中几种经通路分析被认为与炎症有关。只有十名参与者，比较的次数又多，因此这只是一个发现性的结果，而不是经过验证的诊断指标组合。

27. 干燥综合征相关干眼的泪膜最先在哪里破裂

    一项使用 Keratograph 眼表分析仪的研究比较了 22 名干燥综合征相关干眼患者和 22 名其他原因所致干眼的患者。在干燥综合征组，泪膜首次破裂更常出现在下方区域；这一结果只是接近统计学显著性，而且依据的是一个有限样本的双眼数据。仅凭破裂位置来识别干燥综合征，这种方法尚未得到验证。

28. 不同干眼人群的结膜细菌存在差异

    研究人员对结膜拭子进行了测序，样本来自 23 只干燥综合征相关干眼的眼、36 只其他干眼的眼和 39 只对照眼。两个干眼组的菌群多样性都较低，一些细菌的相对丰度也有差别。这项小规模的横断面微生物组比较，无法说明这些差异是促成了疾病，还是由疾病引起的。

29. 两种腺体治疗后的泪液细胞因子

    一项对随机试验所做的事后分析，测量了 13 名接受 IPL 加腺体挤压排出的患者，以及 13 名接受热敷加挤压排出的患者的 20 种泪液细胞因子。两组中许多标志物都有下降，其中几种在 IPL 之后降幅更大。分组人数少，生物标志物的检验又多，因此这种机制上的比较只是初步的。

30. LASIK 与 SMILE：角膜知觉与症状

    40 名近视患者的双眼被随机分配，一只眼做 LASIK，另一只眼做 SMILE，随访一年。LASIK 眼早期的角膜敏感度下降更多，但到 12 个月时，两种术式的敏感度都恢复到接近基线的相似水平；自述的干眼症状没有差别。针对整个人的症状评分，无法清楚地归到某一只手术眼上。

31. 门诊样本中的一种眼表分析仪

    一项医院研究在 113 名连续就诊的患者中，把非侵入性分析仪的测量结果与睑板腺的临床评估作了比较。在这一样本中，腺体缺失有助于识别已确诊的腺体功能障碍，曲线下面积为 0.827。门诊人群并不是人群样本，研究提出的界值需要独立验证。

32. 腺体体征与患者症状并不同步

    研究人员重新分析了为一项 IPL 试验招募的 122 名睑板腺功能障碍患者的基线数据。SPEED 症状评分与泪膜破裂时间、染色、腺体分泌或睑缘体征都没有明显的相关性，对部分因素进行校正后也是如此。这些患者是参加治疗研究的人，因此这一结果未必能反映所有门诊人群的情况。