2009 年干眼研究：32 项值得关注的人体研究

2009 年概览

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研究说明了什么

2009 年的研究把更可靠的人群估计与越来越细致的泪液和眼睑测量结合了起来。它们也说明，为什么解读一种有前景的生物标志物、一个症状评分或一次短期的临床反应时，要结合所研究的人群和所用的对照。有几项发现成为有影响的线索，为后来在独立样本中检验所提出的阈值和治疗效果打下了基础。

治疗研究

这一年的临床干预研究，既有一项对照的环孢素比较，也有规模较小或开放标签的研究。判断表面上的益处时，研究设计很重要。

1. 三组试验中的维生素 A 滴眼液和环孢素

   一项随机研究把 150 名干眼患者分配到维生素 A 滴眼液组、环孢素滴眼液组或两种药物都不用的一组；所有人还使用不含防腐剂的人工泪液。三个月后，两个用药组的泪膜破裂时间、Schirmer 试验结果和结膜细胞检查结果都优于只用人工泪液的一组。这项短期试验没有确定两种药物中哪一种更好，也没有确定改善能否持续。

2. 环孢素用于沙眼相关的重度干眼

   一项为期六个月的比较把 32 名沙眼所致重度干眼患者分配到环孢素加不含防腐剂人工泪液组，另外 32 名分配到溶媒加人工泪液组。环孢素组在多项症状以及染色、泪液和结膜细胞指标上都有改善。报告没有清楚说明分组是否随机、是否设盲，而且其结果只适用于一种特定原因引起的重度眼干。

3. 每天两次效果不足后增加环孢素的使用次数

   一个回顾性病例系列找出了 22 名干燥综合征相关或移植物抗宿主病所致的重度干眼患者，他们对每天两次环孢素反应不足，之后改为每天三次或四次。约三分之二的人报告有改善，角膜染色也减少了。由于这些患者是因为调整后有所改善才被选入的，这种设计无法可靠地估计增加用药次数对新患者有帮助的概率。

4. 交叉试验中的口服抗氧化补充剂

   24 名干眼患者在一项双盲随机交叉研究中先后服用了一种多成分抗氧化补充剂和安慰剂。12 周后，泪膜破裂时间、Schirmer 试验指标和几项症状都对服用补充剂的阶段有利。样本量小，成分又是复合的，因此无法判断是哪种成分起了作用，也无法判断益处能否持续。

5. 开放标签研究中的羟丙基纤维素眼用插入剂

   一项多中心研究指导 520 名干眼成人使用可缓慢溶解的眼用插入剂；418 人完成了四周的研究。完成者报告症状和 OSDI 评分有所改善，但视物模糊使一些人停用，而且依从性并不完全。这个大样本描述了产品的易用性和治疗期间的变化，但由于没有对照组，无法据此断言其疗效。

6. 两周内的人工泪液与对比敏感度

   研究人员在 22 名干眼患者和十名对照者中，测量了单次滴用人工泪液前后以及每天使用之后的对比敏感度和光学像差。刚滴入的一滴会使光学质量短暂变差，但在干眼组，这种即时的干扰在两周内逐渐减小。这项小规模的非随机比较提示可能存在适应过程或泪膜的改善，但没有找出最佳配方。

人群特征与相关疾病

与单个门诊的样本相比，大型调查能提供更稳定的发生率估计，但各研究对干眼的定义和人群构成仍然不同。手术研究和专科门诊研究针对的是范围更窄的人群。

7. 北京眼病研究中的干眼症状

   研究人员从以人群为基础的北京眼病研究（Beijing Eye Study）中随机抽取了 1,957 名 40 岁及以上的成人，进行了问卷调查和检查。21% 的人经常有干眼症状，但泪膜破裂时间、染色、Schirmer 试验结果和腺体检查结果并不能把有症状和无症状的人区分开。以症状为依据的定义和年龄偏大的研究人群，限制了与经临床确诊的干眼估计值的比较。

8. 美国老年男性的干眼患病率

   一项问卷调查纳入了两项 Physicians’ Health Study 中 50 岁及以上的男性，估计按年龄标准化后的干眼患病率为 4.34%，干眼的定义是既往确诊或经常有严重症状。患病率随年龄增长而升高，若干健康和用药因素也与自述情况有关。参与者是男性卫生专业人员，而且这一估计并不要求统一的眼部检查。

9. 西班牙的 Salnes Eye Study

   一项以人群为基础的检查纳入了西班牙西北部 654 名 40 至 96 岁的成人，干眼的定义要求既有症状，又至少有一项眼表或泪液检查异常。加权患病率为 11%，并随年龄增长而升高；玫瑰痤疮是与这一综合定义相关的主要因素。这一更严格的定义有助于解释，为什么这个数字与只调查症状的研究不同。

10. 新加坡马来族成人的泪膜相关症状

    一项人群调查纳入了 3,280 名 40 至 80 岁的马来族成人，发现 6.5% 的人经常有泪膜相关症状。吸烟和甲状腺疾病与自述症状有关，这些症状又与日常活动中的困难有关。这是一个人群中以症状为依据的结果，不应等同于其他环境下经临床确诊的干眼患病率。

11. 上海一个区的干眼抽样调查

    一项整群抽样调查用问卷以及泪液和眼表检查，调查了上海一个区的 1,085 名成人。约 30% 的人符合当地的诊断标准，女性、年龄较大的成人和隐形眼镜配戴者中比例更高。这一结果补充了地域方面的信息，但其标准和抽样框与其他人群研究不同，限制了对百分比的直接比较。

12. 青光眼治疗期间的干眼与生活质量

    一项观察性比较纳入了 61 名接受治疗的青光眼患者和 20 名对照者，发现使用多种青光眼滴眼液的人干眼表现更多，视觉相关生活质量评分也更差。用药较多既可能说明青光眼更严重，也可能意味着眼表受到的药物影响更大，因此这项横断面研究无法把生活质量的差别只归因于滴眼液。

13. 白内障手术后头几个月的干眼

    一项前瞻性研究随访了 49 名白内障手术患者，其中 14 人术前就有干眼。术后症状和泪液指标变差，而且手术显微镜的光照时间越长，干眼指标越差。这项小型研究提示了一些值得检验的围手术期因素，但并不能证明是显微镜的光照本身引起了这些变化。

14. 配戴隐形眼镜与睑板腺缺失

    研究人员用非接触式睑板腺成像比较了 121 名隐形眼镜配戴者和 137 名健康志愿者。配戴者的腺体缺失评分更高，并且随自述的配戴年限增加而升高。横断面设计无法确定是否是配戴镜片导致了腺体缺失，而且参与者在与眼睑有关的其他方面也可能存在差异。

15. 飞秒激光与机械法制作 LASIK 角膜瓣的比较

    术前没有干眼表现的眼被随机分配，在 LASIK 中用飞秒激光或机械法制作角膜瓣。一个月时，研究报告 113 只飞秒激光治疗眼中有 8% 出现干眼，70 只微型角膜刀治疗眼中有 46% 出现干眼。这一明显的差别只适用于所研究的设备、早期随访和以眼为单位的评估；两组角膜瓣的平均厚度也不相同。

16. 干眼诊疗中此前未被发现的干燥综合征

    一项回顾性分析纳入了在一家干眼中心就诊的 220 人，发现 24 人患有原发性干燥综合征；就诊时只有 8 人已有这一诊断。有些患者是在评估过程中被发现的，另一些则在最初的血液检查为阴性之后，还需要做唾液腺活检。专科门诊的样本无法估计所有干眼患者中的患病率，但它凸显了诊断上的缺口。

17. 以干眼为表现的隐匿性甲状腺眼病

    在 539 名因干眼转诊评估的患者中，医生回顾性地找出了 21 名甲状腺眼病患者，他们没有眼球突出或复视这些典型体征。局部充血和轻微的眼睑改变引起了怀疑。这个病例系列显示了眼表炎症持续存在的一种可能原因，但由于患者来自转诊，病例又是依靠影像学检查确定的，并不能据此得出常规筛查的检出率。

检查、泪液化学与机制

这一年有影响的研究中，很大一部分是在泪液和眼睑腺体中寻找规律。生物标志物组合和所提出的界值是有待验证的发现，而不是可以取代全面临床评估的既定方法。

18. 干眼泪液中的炎症细胞因子

    一项实验室比较测量了 7 名干眼患者和 7 名对照者泪液中的九种炎症信号；它们在患者样本中都更高。在一个人数更少的亚组中，结膜基因检测的结果方向相同。这项经常被引用的研究提供了炎症方面的线索，但样本量极小，无法验证这些信号可以作为诊断标志物。

19. MMP-9 活性与干眼严重程度

    46 名泪液功能障碍综合征患者和 18 名对照者的泪液和结膜样本显示，患者泪液中基质金属蛋白酶-9 的活性更高，病情最重的一组活性最高。这种活性与症状、染色和部分视觉指标有关。这项观察性比较使 MMP-9 成为一个有前景的标志物，但它本身并没有确定临床界值。

20. 泪膜破裂与高渗引起的不适

    五名志愿者在保持一只眼睁开时，以及滴入不同浓度的盐或糖溶液后，对不适感进行了评分。泪膜破裂和不适感的时间变化过程彼此相关；另外的细胞实验提示，短暂的高渗状态可以触发应激信号。这项人体实验为一种机制提供了间接支持，但并没有直接测量干眼患者一过性的渗透压。

21. 为检测干眼而提出的泪液蛋白组合

    研究人员用定量蛋白质组学比较了 56 名干眼患者和 40 名对照者的泪液，找出了随疾病升高或降低的蛋白。在该研究的分析中，一个由四种蛋白组成的组合表现良好，而且大多数候选蛋白在另一组年龄相匹配的独立样本中得到了核实。这些结果是发现阶段的有力一步，但在与研究无关的就诊人群中的临床准确性仍未得到证实。

22. 为阻塞性睑板腺功能障碍提出的诊断标准

    研究人员比较了 53 名已确诊阻塞性睑板腺功能障碍的患者和 60 名年龄相匹配的对照者。症状、睑缘和腺体成像的评分能把两组区分开，研究人员据此提出了一个综合判别规则。由于这一规则来自界定明确的病例和对照，在常规用于诊断之前，还需要在表现不那么典型的患者中检验。

23. 脂质层厚度与自述症状

    在 137 名接受常规眼部检查的患者中，研究人员先让他们填写症状问卷，然后用干涉测量法测量泪膜脂质层厚度。脂质层薄的情况在症状严重的人中更常见，而脂质层较厚的情况在没有症状的人中更常见。这种关系支持对脂质层成像作进一步研究，但测量值相互重叠，因此不能凭一次厚度读数对个人作出诊断。

24. 人睑脂的化学组成

    对人睑板腺分泌物的质谱分析，鉴定出了种类详尽的蜡酯和超长链羟基脂肪酸类化合物。这项以人体样本为对象的基础研究，完善了泪膜油脂来源的化学图谱。它没有比较干眼患者和对照者，也没有检验某一种脂质变化能否预测症状。

25. 水液缺乏型干眼的泪河成像

    研究人员用光学相干断层扫描测量了 48 名经过预先筛选的水液缺乏型干眼患者和 47 名对照者的上、下泪河。患者组的泪河较小，而且按所提出的界值，下泪河的测量值能很好地区分两组。选入的都是病情明确的患者，可能会使检查的表现看起来比在症状混杂的日常诊疗中更好。

26. 脂质层的移动与泪膜变薄

    研究人员用视频记录了 16 名健康志愿者两次眨眼之间脂质层的移动，并在 13 人中测量了泪膜变薄的情况。观察到的横向流动太慢，无法解释大部分的变薄，这说明主要原因更可能是蒸发。这项生理学研究阐明了一种与干眼有关的机制，但没有直接检验患病的眼。

27. 隐形眼镜相关干眼中的泪液蛋白

    研究人员用蛋白质组学方法比较了 11 名自述眼干的隐形眼镜配戴者和十名没有眼干的配戴者的泪液样本。有几种蛋白存在差异，其中有症状的一组 lacritin 和脂质运载蛋白相关的信号较低。这个小规模的发现性样本提供的是候选指标，而不是经过验证的解释，也不是可以直接用于验配的检查。

28. 预测新配戴隐形眼镜者的眼干

    33 名初次配戴软性隐形眼镜的人在为期两个月的配戴之前，接受了泪液和眼睑检查。在这个样本中，基线时的泪膜破裂时间、结膜皱襞和症状评分结合起来，可以区分出后来报告镜片相关眼干的人。这个预测规则是在同一个小样本中建立并评估的，因此它表面上的准确性需要外部检验。

29. 有症状的镜片配戴者的泪河容积

    研究人员用光学相干断层扫描比较了每组 20 人的三组人：有症状的隐形眼镜配戴者、无症状的配戴者和不戴镜片的人。有症状的一组在配戴前和短时间配戴期间，泪河都较小。这一关联可能有助于解释配戴镜片时的不适，但它并不能说明泪液量少是否出现在症状之前。

30. 隐形眼镜相关眼干中的神经生长因子

    研究人员比较了有眼干和没有眼干的长期隐形眼镜配戴者以及不戴镜片者的角膜神经、知觉和泪液蛋白。镜片配戴者的神经密度低于不戴镜片的人，而有症状的配戴者泪液中的神经生长因子高于无症状的配戴者。这一横断面的规律提示存在神经反应，但无法说明它是不适的原因还是结果。

31. 水液缺乏型与蒸发过强型干眼的比较

    56 名被归为水液缺乏型或蒸发过强型干眼的患者接受了泪液更新、蒸发、泪液量、渗透压和腺体缺失的检查。两组在泪液更新上的差别比在蒸发上的差别更明显，蒸发的数值有大量重叠。由于比较的标准就是临床分型本身，在单独用这些测量来判定亚型之前，还需要进一步验证。

32. 常见泪液黏蛋白糖链的阴性结果

    一项化学分析绘制了人泪液黏蛋白上主要的 O-连接糖链结构，并比较了正常泪液和非干燥综合征干眼的泪液。研究人员没有发现两组在 O-聚糖的总量或组成上有显著差异。这一有价值的阴性结果缩小了一种假设机制的范围，不过其他干眼亚型或更细微的分子变化仍可能有影响。