2018年のドライアイ研究：注目すべきヒト対象研究33件

2018年の概観

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研究からわかること

2018年で最も確かな結果は、1年間にわたるDREAM試験で、高用量のオメガ3がプラセボを上回らなかったことでした。より小規模な試験からは、対象を絞った手がかりが得られましたが、その多くは、患者にとっての症状ではなく、涙液や腺の測定値についてのものでした。新しい診断の方法や曝露に関する研究は有用な背景を加えましたが、その結果は、ドライアイをどう定義し、研究者が誰を対象としたかに大きく左右されていました。

治療と臨床試験

最大規模の試験は、内服のサプリメントを丸1年間検証しました。そのほかの介入の多くは、より短期間か小規模で、あるいは目の乾燥の特定の原因に絞ったものでした。

1. DREAM試験では、高用量オメガ3にドライアイへの上乗せ効果は見られなかった

   多施設共同のDREAM試験で、中等度から重度のドライアイの535人が、魚由来のオメガ3脂肪酸を1日3,000 mg、またはオリーブ油のプラセボにランダムに割り付けられ、1年間摂取しました。症状スコアは両群とも改善しましたが、群間の差は統計学的に有意ではなく、染色、涙液層破壊時間、シルマー試験にも明確な優位性は見られませんでした。この結果が当てはまるのは、登録された集団でのこの用量とこの比較対照であり、考えられるすべての食事やサプリメントの摂り方ではありません。

2. まぶたへのIPLで腺の分泌は改善したが、症状の結果は一致しなかった

   マイボーム腺機能不全の44人を対象とした、偽治療対照の左右の目を比較する試験で、片方の目はまぶたに直接照射するIPL（強力パルス光）治療を3回受け、もう片方は偽治療を受けました。両目とも、腺の圧出と人工涙液も併せて行われました。治療した目のほうが、マイボーム腺の分泌と涙液層破壊時間の改善が大きくなりましたが、症状と角膜染色の変化には、左右の目の間で明確な差がありませんでした。同じ人の左右の目を比べるデザインであることと、症状の評価が両目で共通であることから、患者にとっての症状の軽減については結論に限界があります。

3. オフィスワーカーを対象とした小規模な試験で、生活習慣プログラムが自覚症状を軽くした

   ドライアイ確定例または疑い例の日本のオフィスワーカー41人が、食事、運動、前向きな考え方についての助言からなる2か月間のプログラムを受ける群と対照群にランダムに割り付けられ、36人が追跡を完了しました。プログラムを受けた群の中では症状が改善しましたが、染色、涙液層破壊時間、シルマー試験の結果には、群間で有意な差がありませんでした。小規模な研究であり、組み合わせたプログラムのどの部分が役立ったのかも、効果が続くのかどうかもわかりません。

4. 涙液層破壊時間短縮型ドライアイには、ジクアホソルも人工涙液も役立った

   5週間のランダム化研究で、涙液層破壊時間短縮型ドライアイの27人が、ジクアホソルまたは防腐剤を含まない人工涙液に割り付けられました。どちらの群でも不快感と痛みへの感受性が軽くなりました。ジクアホソルは破壊時間に加えて涙液メニスカスの高さも増やし、人工涙液は破壊時間を改善しました。ごく小規模で特定のサブタイプに限った試験であり、ジクアホソルが症状の面で広く優れていることを示すものではありません。

5. 決まった回数の潤滑点眼は、染色に関する主要な目標を達成できなかった

   多施設共同のランダム化試験で、ドライアイの97人を対象に、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールを含む人工涙液を1日4回使う方法と、必要なときに使う方法が比較されました。28日目に、事前に定めた評価項目である眼表面の染色の総スコアで、定期的な使用は優れていませんでした。ただし、副次的な指標である症状のわずらわしさのスコアは、定期的な使用のほうが良好でした。この結果は1つの製品と短い治療期間に関するもので、症状についての結果は副次的なものとして読む必要があります。

6. 3種類の潤滑点眼薬が症状を改善、バイオマーカーの違いは探索的な結果

   ドライアイの18人が、3種類の潤滑点眼薬をランダムな順序のクロスオーバーで使用し、それぞれの治療を4週間続けた後に、涙液の生理学的な指標と炎症に関わるタンパク質が測定されました。3種類とも、症状と、非侵襲的に測定した涙液の安定性を改善しました。カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ヒマシ油を含む製剤では、測定した炎症マーカーのいくつかが最も大きく低下しました。この小規模なクロスオーバー試験では、蒸発量や涙液浸透圧にそれに対応する差は見られず、バイオマーカーの傾向は確認が必要です。

7. ピロカルピンの内服がシェーグレン症候群の涙液分泌を増やした

   二重盲検のランダム化試験で、シェーグレン症候群の72人が、ピロカルピンの内服、または比較対照である人工唾液の経口使用に割り付けられ、12週間続けました。ピロカルピン群は涙液と唾液の分泌量がより多くなり、乾燥についての全般的な評価も良好でした。報告された副作用には、吐き気や唾液の過多がありました。比較対照が口の乾燥を対象としたものであることと、試験期間が短いことから、ほかの目の治療と比べた、より長期的な目への効果は示されていません。

8. 緑内障点眼薬の使用者で、涙点プラグが眼表面の所見を改善した

   左右の目を比較するランダム化試験で、プロスタグランジン系の緑内障点眼薬を使用中に症状のある患者48人が、片方の目の下の涙点にプラグを挿入され、もう片方には挿入されませんでした。6週時点で、プラグを挿入した目は、涙液層破壊時間が長く、染色が少なく、涙液浸透圧が低くなっていました。一部のプラグは脱落し、涙が増えた目もありました。短期間の研究で、対象は治療に関連した眼表面の病気であり、その人全体としての症状の評価を、片方の目にはっきり割り当てることはできません。

9. 腺を圧出する器具が、マイボーム腺機能不全の指標を1か月にわたって改善した

   マイボーム腺機能不全の患者70人が、機械式の腺圧出器具を使う群と対照群にランダムに割り付けられ、65人が追跡を完了しました。1か月時点で、症状、涙液層破壊時間、染色、マイバムの指標は、治療を受けた群のほうが大きく改善しました。処置の際には、軽い痛みや不快感が報告されました。試験は短期間で、改善がどれくらい続くかは確かめられていません。

10. 移植前のシクロスポリンが、ドライアイのあるサブグループで効果を示した

    ランダム化研究で、同種造血幹細胞移植の前からシクロスポリン点眼を始めて移植後も続け、3か月の追跡を完了した患者58人について、前処置を行わなかった場合と結果を比較しました。移植前からすでに涙液分泌が少なく、破壊時間が短かった患者では、治療を受けた群のほうが、移植後のそれらの涙液検査の結果が良好でした。サブグループで得られたこの結果は、すべての移植患者で眼の移植片対宿主病を予防できることを証明するものではありません。

11. 腺の病気のあるコンタクトレンズ装用者へのサーマルパルセーション治療

    非盲検のランダム化研究で、マイボーム腺機能不全のあるソフトコンタクトレンズ装用者55人が、サーマルパルセーション治療を1回受ける群と、すぐには治療を受けない群に割り付けられました。3か月の間に、腺の分泌、症状スコア、レンズを快適に装用できる時間は、治療を受けた群のほうが大きく改善しました。偽処置がなく、追跡期間も短いため、効果の大きさと持続性ははっきりしません。

12. 2種類の潤滑点眼薬を6週間比較

    二重盲検試験で、99人の患者が、ヒドロキシプロピルグアーとヒアルロン酸を配合した潤滑点眼薬、またはヒアルロン酸ナトリウムにランダムに割り付けられ、42日間使用しました。配合剤は、眼表面の染色の総スコアについて、事前に定めた非劣性の基準を満たしましたが、涙液層破壊時間については、比較対照の点眼薬をはっきり上回る改善は見られませんでした。1つの所見で非劣性が示されても、すべての患者に、あるいはより長期の使用で、両方の製剤が同じように役立つとは言えません。

13. LASIK後の潤滑点眼薬への成分の追加

    14施設で、LASIKを受ける148人が、二重盲検のもとで、カルボキシメチルセルロースとヒアルロン酸に複数の成分を加えた点眼薬、またはカルボキシメチルセルロースのみにランダムに割り付けられ、90日間使用しました。ドライアイの症状スコアは両群とも改善し、90日目に群間で有意な差はなく、涙液と染色の指標も同程度でした。参加者の手術前のドライアイは、あっても軽度だったため、追加した成分が、すでに重い病気のある人に役立つかどうかは、この試験からはわかりません。

手術、まばたき、患者の経験

手術を受けた患者の前向きコホートや患者を対象とした研究から、症状の持続、まばたきのしかた、そしてドライアイのある人が研究者に最も測定してほしいと考えている結果が示されました。

14. 白内障手術後の早い時期の涙液と腺の所見が、症状の持続と関連していた

    単一施設の前向きコホート研究で、白内障患者116人が追跡され、96人が3か月までのドライアイの評価を完了しました。追跡できた人のうち31人は、3か月時点でも症状スコアが高いままでした。開始時の症状が重いことと、1か月時点の涙液と腺の一部の所見が、症状の持続と関連していました。これらの関連は1つの手術コホートから得られたもので、独立して検証された予測のルールを示すものではありません。

15. 不完全なまばたきのある人では、ドライアイと腺の脱落が多かった

    研究者らは、1回の眼科検査で、不完全なまばたきがはっきり見られる77人と、マッチングした不完全なまばたきのない77人を比較しました。不完全なまばたきのある群は、ドライアイの基準を満たすことが多く、症状も多く、マイボーム腺の脱落も多くなっていました。まばたきの回数だけでは、測定された眼表面の所見との関連は見られませんでした。横断的な比較であるため、不完全なまばたきが腺や涙液の変化を引き起こしたのかどうかはわかりません。

16. 臨床所見が同じ程度でも、症状スコアには男女差があった

    オランダの乾燥症候群コホートの患者755人を対象とした横断解析で、ドライアイの所見の程度で分けた層ごとに、女性と男性が比較されました。所見が軽度と中等度の群では女性のほうが多くの症状を報告し、重度の群ではその差が小さくなっていました。また、女性では症状と所見の相関がより弱くなっていました。紹介のされ方や症状の訴え方の違いが影響している可能性があり、この研究から生物学的な原因を特定することはできません。

17. シェーグレン症候群に伴うドライアイには、マイボーム腺機能不全も関わっていた

    研究者らは、原発性または二次性のシェーグレン症候群の女性、それとは別のマイボーム腺機能不全の群、対照者を、眼科検査とドライアイの質問票で比較しました。シェーグレン症候群の群では、腺の開口部の閉塞が多く、マイバムの質も悪くなっており、涙液減少に加えて蒸発亢進の要素もあることと一致していました。選ばれた対象を横断的に調べた研究であるため、シェーグレン症候群の患者全体で、この組み合わせがどの程度見られるのかはわかりません。

18. 白内障手術前の評価では、涙液検査の異常が多く見られた

    米国の2つの診療所で、白内障手術のために受診した患者120人が、涙液浸透圧、MMP-9、眼表面の検査、症状の質問票を用いて前向きに評価されました。80%に涙液検査の異常が1つ以上あり、その中には症状を訴えていない人も多く含まれていました。検査に基づく幅広い定義であることと、対象が手術予定者に限られていることから、これは一般集団の有病率の推定でも、陽性の検査結果がすべて治療を必要とするという証明でもありません。

19. ドライアイ研究で患者が重視したのは、痛みと日常生活への影響だった

    2回に分けて行われたインターネット調査で、15か国のドライアイのある420人に、研究課題と評価項目に優先順位をつけてもらいました。焼けるような感じ、不快感、目の痛みが上位を占めましたが、患者が重視した評価項目のいくつかは、研究者らが調べた臨床試験ではほとんど使われていませんでした。回答した志願者の多くは高齢の白人女性だったため、この優先順位が、すべての患者層を代表しているとは限りません。

診断方法と炎症マーカー

ここで紹介する研究は、涙液層の検査を比較し、まばたきをスクリーニングとして評価し、診断の分類を見直し、涙液や結膜のマーカーを調べました。最も有望な指標でも、単独の検査としては限界がありました。

20. 最大開瞼時間によるスクリーニングの精度は中程度にとどまった

    日本の医療機関での研究で、292人がどれくらい長く目を開けていられるかを測定し、その時間を涙液層破壊時間およびドライアイの分類と比較しました。この時間はドライアイで短くなっていましたが、提案された12.4秒という基準値では、感度は82.5%で、特異度は51.0%にとどまりました。単一施設の限られた対象であることと特異度の低さから、スクリーニングの候補にはなっても、これだけで診断できるものではありません。

21. 非侵襲的な涙液層破壊時間の検査は、フルオレセインによる測定より症状の有無をよく区別した

    検査の順序をランダムに決めるクロスオーバー研究で、ドライアイ症状のある人とない人を含む若い成人74人が、自動で行う非侵襲的な涙液層破壊時間の検査と、従来のフルオレセインによる検査を受けました。自動検査の結果は、選ばれた2つの群をよりよく区別しましたが、診断能を示す曲線下面積は0.68にとどまり、採用した基準値での感度は68%、特異度は70%でした。群の定義が症状に基づいていることと、年齢層が狭いことから、ほかの集団に当てはめるには限界があります。

22. マイボーム腺機能不全の自動検査：感度と特異度は両立しなかった

    研究者らは、マイボーム腺機能不全の患者149人と対照者27人で、涙液と腺の自動測定の結果を比較しました。破壊時間の異常または腺の脱落の異常のどちらかがあれば陽性とすると、感度は86%でしたが、特異度は39%にとどまりました。両方の異常を条件にすると関係が逆転し、感度は39%、特異度は86%になりました。選ばれた症例と対照での比較であることと、単独の検査では識別能が弱いことから、これらの測定は、腺の臨床的な診察と併せて使うのが適切だと考えられます。

23. 新しい診断基準によって、ドライアイ疑い例の多くが分類し直された

    日本の研究で、医療機関の患者250人に、2006年と2016年のドライアイ診断基準の両方が当てはめられました。症状と涙液層破壊時間の短縮を条件とする新しい基準では、それまでドライアイ疑いとされていた89人のうち71人が、確定例になりました。この増加は、限られた受診患者の集団で定義が変わったことを反映したもので、ドライアイそのものが急に増えたことを示すものではありません。

24. コンタクトレンズの装用の有無によって、適した簡易質問票は異なっていた

    心理測定学的な研究で、コンタクトレンズ装用者150人を含む284人でSPEED質問票が、装用者のサブグループでCLDEQ-8が評価されました。短縮版が自己申告の乾燥感を反映する程度は、質問票によって異なっていました。装用していない人ではSPEEDのほうがドライアイの状態をよく見分け、装用者ではCLDEQの短縮版のほうが良好な成績でした。どちらの質問票も、測定した涙液メニスカスの高さやフェノールレッド綿糸法の結果とは対応しておらず、単独で診断に使えるとは言えません。

25. 涙液中のサイトカインはドライアイのサブタイプによって異なっていた

    実験室での比較研究で、シェーグレン症候群に伴う涙液減少型ドライアイ、それ以外の涙液減少型ドライアイ、マイボーム腺機能不全、対照の各群の涙液に含まれる、炎症に関わる11種類の分子が測定されました。いくつかのサイトカインはドライアイで高く、IL-8とTNF-αは患者のサブタイプの間で違いがありました。選ばれた少人数の群であることと、検証された臨床的な基準値がないことから、これらのマーカーはまだ探索的な段階にあります。

26. 結膜の免疫細胞の割合が、シェーグレン症候群の目の重症度と関連していた

    研究者らは、シェーグレン症候群に伴う乾性角結膜炎の患者から結膜の細胞を採取し、抗原提示細胞の割合を、臨床的な重症度および杯細胞の密度と比較しました。HLA-DR陽性の免疫細胞が多いほど、目の所見が悪く、杯細胞が少なくなっていました。組織のマーカーに関するこの観察結果は、診断の基準値を示すものでも、これらの細胞が障害の原因であることを証明するものでもありません。

有病率、曝露、関連する病気

大規模な調査や臨床での比較研究が、さまざまな集団や環境でドライアイを調べました。これらの関連は症例の定義によって変わり、一般に原因と結果の関係を示すことはできません。

27. ブラジルの調査では、自己申告によるドライアイは12.8%だった

    ブラジルの5つの地域の参加者3,107人を対象とした質問票による横断研究で、12.8%が、この研究での自己申告によるドライアイの基準を満たしました。高齢、女性、コンタクトレンズの装用、長時間のパソコン使用、そのほかいくつかの要因が、オッズの高さと関連していました。症状と過去の診断は自己申告で、眼科検査は行われておらず、対象者の抽出方法と地域差もあるため、国全体の正確な推定値を出すには限界があります。

28. 糖尿病のコホートで、ドライアイは血糖コントロールの悪さと関連していた

    中国の地域研究で、2型糖尿病のある1,360人が、症状、涙液検査、染色、眼科検査を用いて調べられました。17.5%がこの研究のドライアイの定義を満たし、血糖値とHbA1cが高いことがドライアイと関連していました。一時点だけを調べたデザインであるため、血糖コントロールが目の所見の原因なのかどうかは判断できません。

29. 交通に関連する大気汚染と天候が、ドライアイの診断と関連していた

    台湾のケースクロスオーバー研究で、健康保険の記録にあるドライアイの初回診断25,818件が、診断日と比較対照日の、近くの大気測定局のデータと照らし合わされました。一酸化炭素、二酸化窒素、気温は診断と正の関連があり、湿度は負の関連がありました。曝露は、一人ひとりの実際の環境ではなく、医療機関の近くの測定局から推定されているため、これらの関連は因果関係を証明するものではありません。

30. スマートフォンを4時間見ると、短期的に涙液の指標が悪化した

    健康な志願者80人が、スマートフォンまたはパソコンの画面を最長4時間見る前と後に評価を受けました。スマートフォンの群は、乾燥感と疲労をより多く訴え、涙液層破壊時間が短くなり、長時間使用した後には、測定された酸化ストレスのマーカーも高くなっていました。健康な成人を対象とした短時間の実験であり、ふだんのスマートフォンの使用で、ドライアイが長く続くリスクがあるかどうかはわかりません。

31. ドライアイの申告は、うつや自殺念慮と相関していた

    韓国の全国調査の成人16,408人を対象とした解析で、申告されたドライアイの診断または症状と、うつおよび自殺念慮についての質問票の回答が比較されました。ドライアイのどちらの指標も、調整後、こうした心の健康に関する回答のオッズの高さと関連していました。すべてを同じ時点の調査への回答で調べているため、ドライアイがうつや自殺念慮の原因だとは言えません。

32. ある対象集団で、マイボーム腺の脱落は症状と年齢に関連していた

    ドイツの研究で、成人112人に、下まぶたの腺の画像検査とドライアイの評価が行われました。対象者全体では、腺の脱落は年齢およびドライアイの有無と関連していました。ドライアイの群の中では、症状スコアのほうがより強く関連しており、性別ははっきりした予測因子ではありませんでした。それほど大きくない横断的な対象集団であるため、どの変化が先に起きたのかはわかりません。

33. 腺機能不全とまぶたの摩擦があると、涙液層破壊時間が短かった

    ドライアイ患者449人を対象とした横断研究で、研究者らは、マイボーム腺機能不全、摩擦に関連する眼表面の所見、涙液検査の結果を記録しました。腺機能不全のある患者では破壊時間が短く、涙液減少型ドライアイでも、摩擦に関連する所見があると破壊時間が短くなっていました。これらの関連からは、どちらかの所見を治療すれば症状がよくなるかどうかはわかりません。