2019年のドライアイ研究：注目すべきヒト対象研究31件

2019年の概観

リンク付きの見出しを選ぶと、PubMed、出版社のウェブサイト、またはDOIページで各研究を確認できます。リンク先はいずれも英語です。

研究からわかること

2019年の文献では、大規模な患者データと、涙液やまぶたのより詳細な測定が中心となりました。対照を置いた試験からは、症状と眼表面の所見とで、治療への反応が異なりうることがわかりました。集団を対象とした研究からは、有病率の推定値が、診断コード、質問票の基準値、医療の受けやすさによって変わることが示されました。こうした違いがあるため、新しいマーカーや治療法を評価する際には、患者の選び方と追跡がとりわけ重要になります。

治療に関する研究

2019年の質の高い試験には基剤または実薬の対照が置かれていましたが、多くの試験は、それぞれ異なる所見や症状を調べていました。機器や、短時間の涙液の変化に関する小規模な研究は、有用な手がかりではあっても、すべての患者に効果が続くことを示すものではありません。

1. 第3相試験における0.09%シクロスポリン

   盲検の多施設共同試験で、基剤による導入期間の後、744人の成人が、ナノミセル化した0.09%シクロスポリンまたは基剤にランダムに割り付けられ、12週間使用しました。シルマー試験の値が大きく改善した人の割合は、治療群で16.6%、対照群で9.2%で、眼表面の染色もシクロスポリン群のほうが良好でした。症状全体は両群とも約30%改善し、群間に明確な差はありませんでした。

2. 第2相試験における水を含まないシクロスポリン製剤

   探索的な研究で、207人の患者が、水を含まないシクロスポリンの2種類の濃度、その基剤、非盲検で使用する承認済みのシクロスポリン製剤のいずれかにランダムに割り付けられ、16週間使用しました。染色のいくつかの指標は、基剤より新しい製剤のほうが良好で、角膜の中央部では早い時期から差が見られました。承認済み製剤の群は盲検化されておらず、探索的な評価項目も多いため、直接比較で見られた優位性は、さらに確認する必要がありました。

3. 蒸発亢進型ドライアイへのジクアホソルの単回点眼

   研究者らは、マイボーム腺機能不全を伴うドライアイの患者47人の目を、ジクアホソルまたは人工涙液の1回点眼に割り付けました。ジクアホソルの点眼後、油層の厚さは最長1時間増加し、非侵襲的な涙液層破壊時間は最長90分間改善しました。短時間の生理学的な比較であり、症状が持続的に軽くなることや、繰り返し使った場合の効果は確かめられていません。

4. 白内障手術後の防腐剤を含まないジクアホソル

   もともとドライアイがあり、白内障手術を受ける患者が、防腐剤を含まないジクアホソル、防腐剤入りのジクアホソル、防腐剤を含まないヒアルロン酸のいずれかに割り付けられました。追跡期間中、涙液層破壊時間と腺の指標は、おおむねヒアルロン酸よりジクアホソルのほうが良好で、マイバムの質は、1か月と3か月の時点で、防腐剤を含まない製剤のほうが良好でした。手術後に使う実薬の点眼薬同士を比較した研究であり、手術そのものの影響や、点眼を追加しない場合と比べた効果を切り分けることはできません。

5. 腺のプロービングとIPLの併用

   評価者を盲検化した試験で、治療の難しい閉塞性マイボーム腺疾患の45人が、IPL（強力パルス光）、腺のプロービング、その両方のいずれかにランダムに割り付けられました。併用した群は、どちらか一方だけの場合より短期的な症状と腺の指標が良好で、症状スコアは6か月時点でも低いままでした。各群は少人数で、偽処置もないため、期待による影響やほかの治療が比較結果に影響した可能性があります。

6. 白内障手術の前にマイボーム腺の病気を治療する

   ランダム化試験で、中等度の腺の閉塞がある白内障患者120人が、通常の術後ケア、手術前の温罨法とまぶたのケアの追加、より強い術後の抗炎症治療のいずれかに割り付けられ、追跡されました。手術前に処置を受けた群は、1か月時点で腺と涙液の安定性の指標が良好で、涙液層破壊時間は3か月時点でも良好なままでした。複数の処置を組み合わせた準備であるため、どの要素が効いたのかはわからず、患者も完全には盲検化されていませんでした。

7. 3種類の実薬のドライアイ点眼薬の比較

   評価者を盲検化した多施設共同研究で、227人の患者が、シクロスポリンのナノエマルション、従来のシクロスポリン乳剤、ジクアホソルのいずれかにランダムに割り付けられ、12週間使用しました。ナノエマルションは、眼表面の染色を合わせた指標で、従来のシクロスポリンに対するこの研究の非劣性の目標を達成しました。副次的な涙液の結果は、群によって異なっていました。基剤の群がないため、この試験が比較しているのは主に、すでに使える製剤同士であり、絶対的な有効性ではありません。

8. 治りにくい腺の病気に対するアジスロマイシンとドキシサイクリンの内服の比較

   ランダム化した比較研究に、保存的な治療と局所治療で改善しなかったマイボーム腺機能不全の患者115人が登録されました。1回の治療の後に安定した状態を保てた人は、ドキシサイクリンを1か月服用した群より、アジスロマイシンを短期間服用した群に多く、初期の胃腸症状も少なくなっていました。9か月の間に治療を繰り返したり切り替えたりすることができたため、長期的な比較は単純ではありません。

9. 中国の多施設共同試験におけるシクロスポリン乳剤

   12週間の二重盲検第3相試験で、中国の患者240人が0.05%シクロスポリン乳剤または基剤にランダムに割り付けられ、両群とも防腐剤を含まない潤滑点眼薬も使用しました。この研究で定めた複合的な反応の指標と、その後の症状スコアは、シクロスポリン群のほうが良好でした。複合的な評価項目であることと、両群が潤滑点眼薬を使っていることから、ほかの試験との比較は難しく、追跡期間からは、より長期の効果はわかりません。

集団に見られる傾向と関連する病気

特に大規模な研究は、保険請求データ、電子カルテ、アンケート調査を利用しています。これらが示しているのは、診断コード、新たな受診、自己申告の症状という、それぞれ別のものです。示された割合を、互いに置き換えられる全国の有病率として扱うべきではありません。

10. 米国の大規模な医療制度におけるドライアイの診断

    研究者らは、2003年から2015年にかけて、米国軍人医療制度（Military Health System）の受給者970万人の保険請求と処方のデータを解析しました。診断コードに基づく全体の有病率は5.28%で、女性と高齢者で高く、年ごとに記録された割合は時間とともに上昇していました。この方法で捉えられるのは、この医療制度の中で診断され治療された病気です。受診しない人は含まれない可能性があり、コードの付け方や医療の受けやすさの変化を反映している可能性もあります。

11. インドの病院ネットワークにおける新たなドライアイの診断

    インドで新たに眼科を受診した145万人超の患者の電子カルテから、最近発症したドライアイの診断が21,290件見つかり、このネットワークの受診者の約1.46%にあたりました。混合型、蒸発亢進型、涙液減少型のいずれも見られ、その割合は年齢、居住地、仕事によって異なっていました。分母が病院を受診した人であるため、これらの数字は、インドの一般集団における発生率を直接推定したものではありません。

12. 日本の離島におけるマイボーム腺機能不全とドライアイ

    度島（たくしま）の住民356人を対象とした住民検査で、マイボーム腺機能不全が32.9%、ドライアイが33.4%、その両方が12.9%に見られました。リスクの傾向は異なっており、腺の病気は年齢と男性であることに、ドライアイは女性であることとコンタクトレンズの装用に、より強く関連していました。小規模な離島の対象集団と、この地域での症例の定義であるため、ほかの集団に当てはめるには限界がありますが、両者の重なりが限られていたことは、この2つの診断名を同じものとして扱うことに疑問を投げかけています。

13. 杭州における睡眠の質とドライアイ症状

    地域で行われた研究で、杭州の成人3,070人に、睡眠とドライアイ症状について質問しました。測定された要因で調整した後、睡眠のスコアが悪いことは、OSDIスコアの悪さと関連していました。どちらも同じ時点で集めた質問票であるため、睡眠が目に影響しているのか、目の不快感が睡眠を妨げているのか、別の病気が両方に影響しているのかは判断できません。

14. オンタリオ州でのドライアイ質問票調査

    オンタリオ州の成人を対象とした電子メール調査で、DEQ-5を用いて、症状で定義したドライアイが推定されました。完全な回答5,163件から、年齢と性別で調整した割合は21.3%となりました。女性は男性より多くの症状を報告しました。連絡を受けた人のうち回答したのは4.1%にとどまり、基準値には眼科検査が含まれていないため、未回答の影響や定義によって、推定値は大きく変わる可能性があります。

15. 中国の眼科外来における大気汚染とドライアイ

    複数の都市で行われた研究で、中国の眼科外来患者23,922人のドライアイの診断が、記録された大気汚染の指標やそのほかの要因と照らし合わされました。オゾン、微小粒子、二酸化硫黄に関連が見られ、年齢、性別、手術歴、薬にも関連が見られました。ドライアイの割合が非常に高いのは、眼科外来の受診者を対象としているためです。地域単位での曝露と横断的なデータからは、汚染が個人の病気の原因だとは言えません。

16. オランダの大規模コホートにおける職業

    オランダの就業中の成人40,501人では、申告されたドライアイ症状が職業のグループによって異なっていました。年齢と性別で調整すると、事務系の仕事のリスクが高いように見えましたが、関連する多くの病気も考慮に入れると、この傾向は変化しました。大まかな職種の分類では、画面時間、空気の流れ、化学物質といった実際の要因を特定できず、この調査から、仕事が症状の原因だと証明することもできません。

17. 大規模な診療データベースに見る屈折矯正手術後のドライアイ

    イスラエルの1施設でLASIKまたはPRKを受けた25,317人の後ろ向き解析で、臨床的に問題となる術後のドライアイが6%に見られました。高齢であることや、手術前および手術に関するいくつかの要因が、この結果と関連していました。この施設での症例の定義、術式の選び方、診療記録に基づく追跡であることから、LASIKとPRKの因果的な比較や、ほかの医療機関での予測には限界があります。

18. 米国の診療記録に見る片頭痛とドライアイの診断

    米国の1つの医療制度の患者72,969人を対象とした症例対照解析で、片頭痛の診断がある人は、ドライアイの診断も受けていることが多く、調整後のオッズ比は1.42でした。大規模なデータは、再現性のある臨床的な関連を裏づけていますが、診断コードに基づいていることと、測定されていない病気があることから、その方向やメカニズムはわかっていません。

見え方、まばたき、診断の指標

これらの研究は、よく使われる検査が何を捉えているのか、新しい画像をどの程度再現性よく読み取れるのかを調べました。提案された基準値や組み合わせのルールの多くは、それを作るのに使ったのと同じ集団で検証されているため、外部での検証が引き続き重要です。

19. DREAMコホートにおける視力とコントラスト

    DREAM試験の参加者487人の開始時のデータの解析で、標準化したドライアイの所見と、視力およびコントラスト感度との関係が調べられました。涙液層破壊時間が短いことと、マイボーム腺の分泌物の状態が悪いことは、コントラスト感度の低さと関連し、視力の低さは、症状の質問票のうち見え方に関する部分と関連していました。この横断研究は、特定の所見と見え方を結びつけていますが、所見を治療すれば見え方がよくなることを示すものではありません。

20. DREAM試験でのマイボーム腺画像の読影

    認定を受けた読影者が、DREAM試験の参加者277人の開始時のマイボグラフィーを評価し、画像の特徴を、診察時のスコアや腺の分泌物と比較しました。ほとんどの特徴で、読影者間の一致度は中等度から高い水準で、腺の脱落の指標は診察時のグレードとおおむね対応していましたが、画像や評価にはばらつきもありました。この研究は測定の基準を改善するものですが、腺の見た目だけでは、患者のドライアイのサブタイプも症状もわかりません。

21. ドライアイの所見としての不完全なまばたき

    ドライアイの58眼を対象とした後ろ向き解析で、干渉法を用いて不完全なまばたきを数え、その結果を症状、涙液層破壊時間、マイボーム腺の脱落と比較しました。不完全なまばたきが多いほど、いくつかの指標の結果が悪くなっていました。患者を一時点で観察した研究であるため、まばたきの変化が腺の変化の一因となったのか、不快感に反応して生じたのかはわかりません。

22. 6問からなるOSDIの短縮版

    研究者らは、264件の回答をもとにOSDIの全項目から6項目を選び、別の120人でこの短縮スコアをOSDIおよびDEQ-5と比較し、50人で再現性を検証しました。OSDI-6は元の質問票とよく対応し、再現性もおおむね良好でした。質問が共通しているため、この一致は部分的には当然の結果です。独立した診断と照らし合わせた臨床的な精度や、意味のある変化の基準値は、今後の研究が必要です。

23. 角膜神経の自動解析

    ドライアイ患者39人と対照者30人の共焦点顕微鏡画像が、神経を自動で測定するソフトウェアで処理されました。神経のいくつかの特徴に違いがあり、この対象集団では、神経の幅が単独で最もよく両群を判別しました。組み合わせたルールは感度が高い一方で特異度が低く、この画像検査の結果は研究上の手がかりであり、単独で使える診断検査ではありません。

24. 重症度の指標としてのマイボーム腺の形

    後ろ向き研究で、マイボーム腺機能不全の患者100人と対照者20人のマイボグラフィーを比較し、腺の脱落、ゆがみ、長さ、密度を測定しました。腺の脱落とゆがみは、選ばれたこれらの群を区別し、ゆがみは分泌の悪さと関連していました。印象的な診断成績の数字は、はっきりした症例と対照から得られたものであり、境界にある患者では成績が下がる可能性があります。

25. 携帯型の機器による涙液層破壊時間の測定

    乾燥症状のある31人を含む50人が、油層を観察する携帯型の機器による非侵襲的な涙液層破壊時間の測定と、従来のフルオレセイン検査を繰り返し受けました。この少人数の対象集団では、携帯型機器の測定値は、症状のある参加者とそれ以外をよく区別しました。提案された基準値は同じデータから選ばれており、比較の基準も症状だけであるため、臨床での診断精度はまだはっきりしません。

26. 涙液層は最初にどこで破れるのか

    ケラトグラフを用いて、ドライアイのさまざまなサブタイプの患者250人と対照者55人の非侵襲的な涙液層破壊が比較されました。涙液減少型の群では、破壊時間が短く、中央部や広い範囲で破壊が起こることが多くなっていました。一方、破壊時間だけでは、マイボーム腺のみの病気と対照者を区別できませんでした。これらのパターンは総合的な検査の参考になる可能性がありますが、サブタイプの分類と機器の測定値は、ほかの環境での確認が必要です。

涙液、腺、免疫の生物学

シーケンス解析や分子レベルの研究によって、ドライアイとマイボーム腺の病気の背景にある経路の候補が見つかりました。生物学的な関連は、実験室での研究に裏づけられていても、まだ検証された検査でも、患者で証明された治療標的でもありません。

27. 眼の移植片対宿主病における好中球細胞外トラップ

    移植片対宿主病に伴うドライアイの患者の眼表面の洗浄液には、好中球細胞外トラップと関連するタンパク質が含まれており、好中球の所見が強いほど病気が重くなっていました。細胞とマウスを用いた実験では組織の障害が調べられ、実験室の条件下で、ヘパリンがこのトラップを分解できることが示されました。ヒトの検体は検証に値するメカニズムを支持していますが、この論文は、ヘパリン点眼が患者の治療になることを示したものではありません。

28. マイボーム腺機能不全における細菌叢

    マイボーム腺機能不全の47人と対照者42人の結膜検体のシーケンス解析で、細菌の構成に違いが見つかり、特に重度の腺の病気で顕著でした。患者群ではブドウ球菌が多く、腺の脱落のスコアと関連していました。ある一時点を観察した研究であるため、微生物が腺の病気の一因となったのか、眼表面がすでに変化していたために微生物が変化したのかはわかりません。

29. マイバム中のワックスエステルとコレステロールエステルのバランス

    ヒトのマイバムを核磁気共鳴で測定したところ、マイボーム腺機能不全の人の検体では、健康な提供者の検体に比べて、ワックスエステルに対するコレステロールエステルの比が低くなっていました。この比は年齢によっても異なり、著者らは、この脂質の違いだけで涙液層の安定性を説明できる可能性は低いと判断しました。提供者間の比較は化学的な手がかりにはなりますが、1つの比を個々の患者の症状と結びつけるものではありません。

30. 安定期のシェーグレン症候群関連ドライアイにおける涙液タンパク質

    前向きの症例対照研究で、安定期のシェーグレン症候群に伴うドライアイと、それ以外のドライアイについて、涙液層の所見とタンパク質が比較されました。シェーグレン症候群の群は涙液量が少なく、炎症に関わるタンパク質や量の多いタンパク質に変化が見られ、ラクトフェリンに対するMMP-9の比も高くなっていました。経過観察の候補となるこれらのマーカーを診療の指針として使うには、検体採取の標準化と独立した検証が必要です。

31. 涙液中の因子、不快感、角膜の免疫細胞

    研究者らは、蒸発亢進型ドライアイの47人と対照者33人を、涙液の測定、症状、目の検査、角膜の画像検査で比較しました。炎症や痛みに関わるいくつかの因子に違いがあり、涙液中のビタミンDと樹状細胞の密度にも違いがありました。それほど大きくない横断的な対象集団で多くの分子を調べているため、これらは探索的な結果であり、サプリメントや特定の経路を標的とする治療が役立つことを示すものではありません。