2021年のドライアイ研究：注目すべきヒト対象研究33件

2021年の概観

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研究からわかること

2021年の研究によって、ドライアイの治療の選択肢と測定の手段が広がりました。その一方で、症状と客観的な所見が異なる方向を示しうることが、改めて明らかになりました。大規模なデータからは病気の負担や関連が示されましたが、その多くでは、どの要因が先に生じたのかはわかりませんでした。対照を置いた比較と独立した検証が、より確かな知見と初期段階の手がかりとを区別するのに役立ちました。

治療試験

対照を置いた比較で、点眼薬、腺に対する処置、パソコン上の通知が検証されました。眼表面の所見は改善したものの、症状に関する主要評価項目は達成しなかった治療もあります。小規模な試験や盲検化されていない試験は、幅広い結論を出す前に再現が必要です。

1. 脂質を含む人工涙液と水性の人工涙液の比較

   6か月間の多施設共同盲検試験で、ドライアイの99人が、脂質を含む人工涙液または水性の人工涙液に割り付けられ、1日4回以上使用しました。症状は両群とも1か月目までに改善し、涙液層破壊時間と染色はその後に改善しました。油層のグレードが上がったのは、脂質を含む点眼薬の群だけでした。それほど大きくない対象集団で2つの製品を比較した試験であり、どちらについても、何も追加しない場合と比べた効果を見積もることはできません。

2. ESSENCE試験における水を含まないシクロスポリン

   基剤を対照とした盲検試験で、328人の患者が、水を含まない0.1%シクロスポリンまたは基剤を1日2回、12週間使用しました。角膜染色は4週目までにシクロスポリン群のほうが大きく改善しましたが、2つ目の主要評価項目であるOSDIの症状スコアは達成しませんでした。別に評価した乾燥感は、治療群のほうが良好でした。結果が分かれたことは、眼表面の指標が改善したからといって、症状全体も同じようにはっきり軽くなるとは限らないことを示しています。

3. ドナー血清と患者自身の血清による点眼の比較

   二重盲検のクロスオーバーによるパイロット研究で、重度のドライアイの患者が、自分の血清から作った点眼薬とドナーの血清から作った点眼薬を、休薬期間をはさんで1か月ずつ使用しました。登録された19人のうち15人が研究を完了し、症状の変化はどちらの製剤でも小さく、同程度でした。対象者が少なく期間も短いため、両者が同等かどうかや、より長期の安全性については、不確かな点が多く残ります。

4. IPLにマイボーム腺の圧出を追加

   マイボーム腺機能不全の患者60人が、4回の施術の中で、IPL（強力パルス光）のみと、IPLに腺の圧出を加えた治療を受ける順序についてランダムに割り付けられました。圧出を加えると、光治療のみの場合より涙液層破壊時間が大きく改善しましたが、症状スコア、染色、腺の分泌の指標には、はっきりした上乗せ効果は見られませんでした。どちらの順序でも実際の光治療が行われており、クロスオーバーのデザインでは、単独で続く効果を見積もることが難しくなります。

5. 第2b相試験：reproxalapと基剤の比較

   二重盲検の多施設共同試験で、ドライアイ患者300人が、2種類の濃度のreproxalapまたは基剤に割り付けられ、12週間使用しました。高濃度群は、目の乾燥感と角膜の鼻側の染色でやや優れており、用量に応じた傾向が見られました。複数の所見と症状が評価されているため、この第2相試験の結果は、その後の検証的試験で確かめる必要がありました。

6. 白内障手術後のトレハロースとヒアルロン酸

   イタリアのランダム化研究で、手術前の眼表面が健康な白内障患者98人が、トレハロースとヒアルロン酸の併用、ヒアルロン酸のみ、追加の点眼なしのいずれかに割り付けられました。併用群では涙液分泌と症状スコアがより早く改善し、8か月の間に、共焦点顕微鏡で測定した神経の指標もより早く手術前の水準に戻りました。単一施設の試験で、調べたのは手術後の眼表面の変化であるため、手術とは関係のない慢性のドライアイへの効果を直接示すものではありません。

7. パソコン利用者へのまばたきの通知

   単盲検のランダム化試験で、ドライアイのあるパソコン利用者46人を対象に、画面に頻繁に表示されるまばたきの通知と、まれにしか表示されない通知が比較されました。15日後、頻繁に通知を受けた群のほうがOSDIの症状スコアが良好で、この研究の追跡時の比較では、まばたきの回数も改善していました。小規模で短期間の試験であり、参加者には通知の頻度がわかるため、期待による影響があった可能性があります。

8. 閉経後のドライアイへのエストラジオール点眼

   盲検の第2相試験で、中等度または重度のドライアイのある閉経後の女性104人が、エストラジオールの3種類の投与スケジュールまたは基剤にランダムに割り付けられ、3か月間使用しました。涙液分泌と症状は各群の中では改善しましたが、主要な比較である涙液分泌では、エストラジオールと基剤に差がつきませんでした。下方の染色の比較でのみ、最高用量が良好でした。探索的なこの結果から、エストラジオール点眼が有効な治療だとは言えません。

9. IPLと、温罨法およびマッサージの比較

   ランダム化試験で、マイボーム腺に関連するドライアイの患者132人が、IPLまたは温罨法と腺のマッサージに割り付けられました。IPL群は、短期的な腺と涙液の指標がより良好で、1か月時点での満足度も高くなっていました。どちらの治療を受けているかを隠すことは難しく、追跡期間も短いため、この差が続くかどうかはわかりません。

10. 低用量シクロスポリンとトレハロースの併用

    多施設共同の盲検第2相試験で、中等度または重度のドライアイの患者114人が、低用量シクロスポリンとトレハロースを組み合わせた複数の製剤、プラセボ、基準となる治療のいずれかにランダムに割り付けられました。全体の解析では、主要評価項目である角膜染色に有意な差はなく、1つの製剤が、副次的な指標で涙液層破壊時間を改善しました。結果が一貫しておらず、各治療群も少人数であるため、有効性があると確かに言うことはできません。

11. パルス光と腺の圧出の併用と、温罨法の比較

    ランダム化試験で、マイボーム腺機能不全の120人が、IPLと腺の圧出を3回行う群と、温罨法と圧出を行う群に割り付けられました。涙液層破壊時間とSPEEDの症状スコアは光治療の群のほうが大きく改善しましたが、染色の比較でははっきりした差がありませんでした。偽の光照射による対照がなく、追跡期間も短いため、期待による影響や効果の持続については、まだ答えが出ていません。

12. ロテプレドノールの4試験における短期使用の安全性

    ドライアイの一時的な悪化に対する0.25%ロテプレドノールエタボン酸エステルの4件のランダム化試験を統合した二次解析で、実薬を使用した約1,430人と、基剤を使用した1,438人が比較されました。短期使用での有害事象と眼圧上昇はまれでしたが、数のうえではステロイドのほうがやや多くなっていました。これは既存の試験のコホートを再び用いたもので、新たな患者ではありません。また、緑内障のある人は除外されており、繰り返しの使用や長期使用の安全性を示すことはできません。

測定、画像検査、眼表面の生物学

これらの研究は、神経、涙液の化学的な性質、免疫細胞、微生物、腺の画像を測定しています。その多くは、限られた対象集団の中で有望なパターンを見いだしたものです。臨床で役立つ検査であるためには、再現性があることと、新しい患者で検証されていることも必要です。

13. ドライアイのサブタイプごとの角膜神経の減少

    共焦点顕微鏡を用いて、ドライアイ患者70人と対照者42人の角膜神経が比較されました。神経の密度と数はドライアイで低く、蒸発亢進型と比べて、特に涙液減少型のサブグループで低くなっていました。後ろ向きの横断的な比較であり、神経の変化が乾燥より先に起きたのか、慢性的な眼表面の病気の結果なのかはわかりません。

14. 眼表面から採取した免疫細胞

    研究者らは、ドライアイ患者48人と対照者15人の眼表面の洗浄液を、フローサイトメトリーで調べました。白血球やT細胞のいくつかの集団に違いがあり、染色を伴う涙液減少型の目の一部では、好中球の割合が高く、ナチュラルキラー細胞の割合が低くなっていました。それほど大きくない横断的な集団で免疫のパターンが示されたにとどまり、検証されたマーカーでも、これらの細胞を変えれば症状がよくなるという証明でもありません。

15. 免疫の手がかりになりうる角膜の樹状細胞

    米国退役軍人省の診療記録を調べた研究で、ドライアイ症状のある128人の共焦点顕微鏡画像から、活性化した樹状細胞が数えられました。中央部の画像1枚あたり2個という基準値では、全身性の免疫疾患を感度60%、特異度77%で検出できました。また、12人のサブグループでは、抗炎症治療の前後で細胞数が減少しました。この基準値と治療に関する観察は、限られた少人数の対象から得られたもので、前向きの検証が必要です。

16. シェーグレン症候群に伴うドライアイでの結膜の遺伝子の働き

    インプレッションサイトロジーを用いて、シェーグレン症候群に関連する乾性角結膜炎の女性7人と対照者19人の、結膜の遺伝子発現が比較されました。測定した594遺伝子のうち53に違いがあり、免疫経路に関するいくつかのシグナルは、涙液の不安定さや眼表面の染色とも関連していました。患者群がごく少数で、多くの遺伝子を比較しているため、これらはメカニズムの手がかりであり、確立した治療標的ではありません。

17. 糖尿病とドライアイにおける目の細菌

    糖尿病とドライアイの両方がある群、糖尿病のみの群、ドライアイのみの群、対照群の計115人の涙液検体が、16Sシーケンス解析で調べられました。糖尿病とドライアイの両方がある群は、測定された細菌の多様性が最も高く、細菌叢のパターンも異なっていました。各群は少人数で、採取も1回だけのため、微生物が乾燥の一因となったのか、乾燥に伴って変化したのかはわかりません。

18. 油層が厚いという測定値は、必ずしも安心材料ではない

    干渉法を用いた研究で、ドライアイ患者102人の201眼が、涙液の油層の厚さによってグループに分けられました。測定値が最も厚かった目は、マイボーム腺の脱落スコアが同程度であるにもかかわらず、中間のグループより涙液層破壊時間と眼表面の染色が悪くなっていました。この限られた臨床の対象集団では、油層の測定値1つだけでは涙液全体の状態を捉えられませんでした。また、1人につき両目を解析していることも、解釈を難しくしています。

19. 非侵襲的な涙液層破壊時間の再現性

    成人の志願者80人が、ケラトグラフによる非侵襲的な涙液層破壊時間の測定を繰り返し受けました。同じ検査者が測っても結果は大きくばらつき、この対象集団では、ドライアイのある参加者とそれ以外をはっきり分けられませんでした。この結果は、1回の測定値に頼ることへの注意を促しています。ただし、症状やほかの所見と組み合わせた場合に、この検査に価値がないことを示すものではありません。

20. シェーグレン症候群を見分ける涙液中の代謝物

    前向き研究で、新たにシェーグレン症候群と診断された患者40人と、ほかの原因による乾燥のある40人の、涙液中の代謝物104種類が測定されました。9種類の代謝物を用いたモデルは両群を判別し、報告された曲線下面積は0.83でした。モデルの作成に使ったデータが小規模であるため、この特徴的な組み合わせを診断の手がかりとして使うには、独立した臨床集団での検証が必要です。

21. 携帯型の涙液浸透圧検査

    後ろ向きの比較研究で、症状のあるドライアイ患者33人と対照者32人にI-Penという装置が使われました。浸透圧が高いほど涙液と症状の指標が悪く、このデータから選んだ基準値では、感度と特異度がともに約91%でした。同じ小規模な受診患者の集団で基準値を決めて検証しているため、日常診療での精度が実際より高く見積もられている可能性があります。

22. マイボーム腺の画像の自動解析

    研究者らは、匿名化した臨床のマイボグラフィー画像728枚を使って、腺の輪郭を描き、形を測定する深層学習モデルを学習させ、評価しました。人が手作業で描いた輪郭との一致度は、テスト用データで平均約0.84のDice係数に達しました。画像は1種類の機器で撮影されたもので、画像の領域分割が正確だからといって、それだけでドライアイを正確に診断できることや、患者の転帰がよくなることが示されるわけではありません。

集団に見られる傾向、影響、関連する病気

これらの研究は、大規模な質問票調査、患者コホート、行政・保険の記録を組み合わせています。定義は研究ごとに異なり、その多くは、ある一時点での関連を測定したもので、ある要因がドライアイを引き起こしたことを示すものではありません。

23. ドライアイと、身体面・精神面の生活の質

    オランダのLifelinesコホートで、78,165人の成人が、ドライアイと全般的な健康に関する質問票に回答しました。ほかの多くの病気で調整した後も、ドライアイは身体面・精神面の生活の質のスコアの低さと関連しており、症状の頻度が高いほどスコアが悪くなっていました。横断的な自己申告のデータであるため、ドライアイそのものがこの差を生んだのかどうかは判断できません。

24. DREAM試験における全身の病気とドライアイの重症度

    中等度または重度のドライアイのある米国のDREAM試験参加者535人を、標準化した目の検査と症状スコアで追跡した二次解析です。シェーグレン症候群、酒さ、関節リウマチ、末梢動脈疾患、毎日喫煙していた経歴がある人は、客観的な所見が悪くなっていましたが、調べた病気や状態のうち、症状スコアとはっきり関連していたものはありませんでした。治療試験の中で行われた観察的な比較であり、これらの病気が目の所見を悪くしたことを証明するものではありません。

25. ドライアイのサブタイプによって異なるリスクの傾向

    研究者らは、一般向けの科学展示会の来場者1,125人を、質問票、涙液検査、マイボグラフィーで調べ、38%がドライアイの基準を満たしました。睡眠時間の短さや女性であることは涙液減少と関連する要因に含まれ、画面の使用やコンタクトレンズの装用は蒸発亢進型と関連していました。展示会の来場者は便宜的に集めた対象であり、1回限りの測定からは、これらの要因がどちらかのサブタイプを引き起こしたとは言えません。

26. ドライアイの臨床検査とあわせて調べた生活習慣

    地域で行われた研究で、322人が症状に関する質問と眼表面の検査を受け、111人がドライアイの診断基準を満たしました。申告された画面時間が長いことはドライアイと関連していましたが、カフェインの摂取量が多いことは、調整後に逆方向の関連を示しました。1回限りの自己申告による習慣の調査では交絡の余地が残り、どちらかの習慣を変えれば病気を防げるとは言えません。

27. 日本の大規模調査における睡眠習慣とドライアイ

    日本の成人106,282人のベースライン質問票から、寝つきの悪さが頻繁にあることと、ドライアイの診断または重い症状との関連が示されました。寝つきの悪さの程度が最も強い人では、調整後のオッズは約2倍でした。睡眠時間の短さや、起床時の疲労感でも、同じような傾向が見られました。睡眠と目の状態は同じ時点で自己申告によって調べられているため、どちらがどちらに影響しているのかははっきりしません。

28. オランダの住民コホートにおける薬の使用状況

    研究者らは、Lifelinesの参加者79,606人を対象に、もとにある多くの診断で調整したうえで、ドライアイ症状と、よく使われる薬の種類や個々の薬とを比較しました。プロトンポンプ阻害薬、緑内障治療薬、抗コリン薬では、関連が残りました。ただし、薬の使用が病気の重さやほかの測定されていない要因を反映している可能性もあり、この調査から、それぞれの薬がドライアイを引き起こすとは言えません。

29. 台湾の保険請求記録に見る角膜の障害

    地域住民を対象とした保険請求データの解析で、涙液減少型ドライアイのある人と、マッチングした比較群について、1997年から2013年の記録で角膜のびらん、潰瘍、瘢痕が追跡されました。記録された角膜の障害はドライアイ群のほうが多く、ハザード比は2.70でした。請求コードからは開始時点のそれぞれの目の重症度はわからず、群間に残る違いが推定値に影響している可能性があります。

30. 台湾の女性における大気汚染とドライアイの申告

    研究者らは台湾バイオバンクの参加者27,605人を解析し、居住する自治体ごとの汚染の推定値を割り当てて、自己申告によるドライアイと比較しました。一部の要因で調整した後、二酸化窒素への曝露が多いことと気温が高いことが、女性のドライアイと関連していました。環境データは長期にわたっていますが、地域単位での曝露の推定と横断的なデザインのため、個人についての因果関係として解釈するには限界があります。

31. 英国の調査に見るドライアイの負担

    インターネット調査で、ドライアイがあると答えた成人1,002人と、ないと答えた1,003人が、見え方と日常の活動に関する質問票で比較されました。ドライアイのある群は、見え方に関わる生活機能が悪いと答え、症状が重いほど仕事や活動の支障が多くなっていました。電子メールでの募集と自己申告による診断であるため、対象者の偏りや回答の偏りの影響を受けやすい結果です。

32. Lifelinesコホートにおけるドライアイの有病率と関連する病気

    オランダのLifelinesコホートの成人79,866人の質問票から、9.1%がドライアイと分類されました。女性であること、コンタクトレンズの装用、さまざまな全身の病気がドライアイと関連しており、同じコホートを用いたその後の解析の基礎となる、大規模な住民データが示されました。この推定値は、標準化された眼科検査ではなく、申告された症状と過去の診断に基づいており、横断的なデザインのため原因を示すこともできません。

33. ガーナの地域調査におけるドライアイ症状

    層別化した地域調査で、ガーナの成人1,316人に質問したところ、症状スコアの基準値を超える人の割合が高く、高齢、女性、関節炎、目のアレルギーがそのスコアと関連していました。この調査が測定したのは症状であり、涙液や眼表面の検査でドライアイを確認したものではありません。横断的な関連からは原因を示すことができず、症状に関するこの数字を、臨床的な病気の有病率として読むべきではありません。