2012年のドライアイ研究：注目すべきヒト対象研究33件

2012年の概観

リンク付きの見出しを選ぶと、PubMed、出版社のウェブサイト、またはDOIページで各研究を確認できます。リンク先はいずれも英語です。

研究からわかること

2012年の文献は、ドライアイという大まかな呼び方から、より明確に定義された腺と涙液のパターンへと進み、ランダム化試験ではそれらを治療するいくつかの方法が検証されました。定められた評価項目を改善した治療もあれば、副次的な兆候や短期間の根拠しか得られなかった治療もありました。診断に関する研究からは、長く続く課題も浮かび上がりました。症状、腺の構造、涙液の化学的性質、外来での検査は、多くの場合、この病気の重なり合いながらも異なる部分を表しているのです。

対照を置いた治療研究

2012年の介入研究は、例年になく多様でした。それぞれの結果は、事前に定めた主要評価項目、比較対照の群、追跡期間、患者の選び方に照らして読む必要があります。

1. 第3相試験における低張ヒアルロン酸点眼

   多施設共同試験で、中等度のドライアイがある304人が、低張ヒアルロン酸ナトリウム、生理食塩水、カルボマーのいずれかの点眼にランダムに割り付けられ、84日間使用しました。28日目の時点で、症状の頻度と角膜染色は、生理食塩水よりヒアルロン酸のほうが大きく改善していました。測定された差はわずかであり、1つの製剤を調べたこの研究からは、すべてのヒアルロン酸製品が同じように効くとは言えません。

2. ヒアルロン酸で不十分な場合のジクアホソルの追加

   ヒアルロン酸だけでは十分な効果が得られなかったドライアイの患者32人で、研究者らはランダムに選んだ片眼にジクアホソルを追加し、もう片方の眼にはヒアルロン酸だけを続けました。4週間後、併用した眼では、涙液層破壊時間、染色、いくつかの症状が改善しました。左右の眼を比較する方法は患者による違いの影響を抑えられますが、対象が少人数で追跡期間も短いため、効果が持続するかどうかについての結論は限られます。

3. コンタクトレンズによる乾燥感に対するアジスロマイシン点眼

   非盲検のパイロット試験で、乾燥感のあるコンタクトレンズ装用者50人が、アジスロマイシン点眼またはコンタクトレンズ用のうるおい点眼にランダムに割り付けられ、4週間使用しました。レンズを快適に装用できる時間は、アジスロマイシン群のほうが大きく延び、開始時より2時間以上長くなりましたが、総装用時間と涙液浸透圧にははっきりした差がありませんでした。盲検化されていない小規模な研究であり、日常的な使用を考える前に、再現性の確認が必要です。

4. サーマルパルセーションと温罨法の比較

   非盲検のランダム化試験で、マイボーム腺機能不全の成人139人が、12分間のLipiFlow治療1回、またはiHeatを用いた温罨法に割り付けられました。2週間後、腺からの分泌、涙液層破壊時間、症状は、サーマルパルセーションのほうが良好でした。その後、対照群もサーマルパルセーションに切り替えたため、それ以降の直接比較には限界があります。この試験はこの機器と治療法の短期的な効果を支持していますが、盲検化と効果の持続性は未解決の課題です。

5. ジクアホソルとヒアルロン酸ナトリウムの比較

   二重盲検の多施設共同試験で、ドライアイの患者286人が、ジクアホソルまたはヒアルロン酸ナトリウムの点眼にランダムに割り付けられ、1日6回、4週間使用しました。ジクアホソルは、フルオレセイン染色で非劣性の目標を達成し、ローズベンガル染色ではヒアルロン酸より大きな改善を示しました。これは眼表面の1つの指標で差があることを示すものであり、長期的な快適さや、あらゆるタイプのドライアイで全般的に優れていることを示すものではありません。

6. プラセボ対照の用量検討試験におけるレバミピド

   4週間の二重盲検第2相試験で、308人の患者が、1%レバミピド、2%レバミピド、プラセボのいずれかにランダムに割り付けられました。どちらの濃度も、角膜と結膜の染色、涙液層破壊時間、患者が訴えるほとんどの症状を、プラセボより大きく改善しました。シルマー試験の値にははっきりした変化がありませんでした。治療期間が短く、用量間の比較結果も一様ではないため、より長期の効果と最適な用量はまだ定まっていません。

7. 日本でのジクアホソルとプラセボの比較

   二重盲検試験で、日本人の患者286人が、1%ジクアホソル、3%ジクアホソル、プラセボのいずれかに割り付けられ、6週間使用しました。どちらの実薬群も、角膜染色とローズベンガル染色がプラセボ群より少なく、症状スコアも改善しました。涙液層破壊時間には、群間ではっきりした差が見られませんでした。この結果は実薬を対照とした研究を補うものですが、当てはまるのは試験で用いられた製剤と短い治療期間に限られます。

8. 自己血清点眼と人工涙液の比較

   重度のドライアイがある12人が、自己血清点眼と従来の人工涙液をそれぞれ2週間ずつ使用する、二重盲検のランダム化クロスオーバー比較を終えました。OSDIで評価した症状は血清を使用した期間のほうが大きく改善しましたが、染色と涙液層破壊時間にははっきりした差がありませんでした。対象が非常に少なく、各期間も短いため、眼表面が持続的に回復するかどうかについての結論は限られます。

9. インテグリン拮抗薬の初期の試験

   多施設共同の二重盲検第2相試験で、選ばれたドライアイの患者230人が、治験薬SAR 1118の3種類の濃度または基剤にランダムに割り付けられ、84日間使用しました。事前に定めた角膜染色の評価項目では、用量に応じた傾向が通常の有意水準にわずかに届きませんでしたが、染色と症状に関するほかのいくつかの比較は、治療群のほうが良好でした。この一致しない結果は、有効性が確立したことを示すものではなく、検証のための試験が必要であることを示していました。

10. マイボーム腺機能不全に対するシクロスポリン

    症状のあるマイボーム腺機能不全の患者70人が、二重盲検で、シクロスポリンまたは防腐剤を含まないカルボキシメチルセルロースの点眼にランダムに割り付けられ、3か月間使用しました。涙液層破壊時間はシクロスポリンのほうが大きく改善し、まぶたの所見の一部にも好ましい変化が見られました。症状の改善は両群で報告されました。この試験は腺に対して効果がある可能性を支持していますが、どのような患者に抗炎症治療が必要なのかを明らかにするものではありません。

11. 浸透圧保護作用のあるカルボキシメチルセルロースとヒアルロン酸の比較

    ランダム化第3相比較試験で、82人の患者が、浸透圧保護作用のあるカルボキシメチルセルロース製剤またはヒアルロン酸ナトリウムに割り付けられ、3か月間使用しました。カルボキシメチルセルロース点眼は、35日目の染色の改善について非劣性の基準を満たし、ほかの指標も同じように改善しました。主要な解析である、治験実施計画書に適合した集団の解析に含まれたのは66人だけでした。したがって、結論は試験で定めた範囲内で同程度であるということであり、優れているということではありません。

12. 進行した腺機能不全に対する人工涙液へのミノサイクリンの追加

    中等度から重度のマイボーム腺機能不全がある60人を対象としたランダム化研究で、ミノサイクリンの内服と人工涙液の併用が、人工涙液だけの場合と2か月間比較されました。臨床所見と症状は抗菌薬を併用した群のほうが大きく改善し、涙液中のいくつかの炎症シグナルの値も低くなりました。期間が限られており、薬が全身に作用することから、この結果は、起こりうる害やほかの選択肢と比べて考える必要があります。

13. トファシチニブ点眼は、涙液分泌に関する主要な比較を達成しなかった

    ランダム化二重盲検の第1/2相試験で、327人の患者を対象に、複数の用量のトファシチニブ点眼が、基剤およびシクロスポリンと8週間にわたって比較されました。事前に定めたシルマー試験の基準を達成した患者は、一部のトファシチニブ群で基剤群より多くなりましたが、その差は統計学的に有意ではありませんでした。副次的な所見と症状の一部は有望に見えましたが、主要な結果は結論が出ないままでした。

集団での傾向と日常生活への影響

ここで紹介する研究は、どのような人に症状やマイボーム腺の所見があったのか、ドライアイが日常の機能とどう関係していたのかを示しています。用いられた定義と対象者を集めた場は、研究によって大きく異なります。

14. スペインにおける症状のある腺機能不全と症状のない腺機能不全

    40歳以上のスペインの成人619人からなる住民サンプルでは、症状のないマイボーム腺機能不全のほうが、症状のあるものより多く、約22%に対して9%でした。どちらも年齢とともに増え、関連する病気の一部には違いがありました。この結果は、症状だけを尋ねる調査では腺の変化を見逃すおそれがあることを示していますが、症状のない変化のうちどれが後に病気を引き起こすのかを明らかにするものではありません。

15. 米国の退役軍人におけるドライアイの記録と精神疾患の診断

    米国退役軍人省のデータベースの解析に、眼科を受診した約245万人の患者が含まれました。治療を伴うドライアイの診断コードは、基本的な人口統計学的要因を調整した後も、うつや心的外傷後ストレス障害と関連しており、関連する薬の使用とも関連していました。対象は非常に大規模ですが、事務的な診断記録であることと、共通するリスク因子があることから、因果関係の解釈には限界があります。

16. 眼表面の症状と退役軍人の日常生活

    マイアミの退役軍人省の眼科での調査で、ドライアイの症状スコアが高いほど、日常の活動、仕事、精神的な健康面での困難が多いという関連が示されました。症状の質問票に回答したのは489人で、声をかけた人の36%にとどまりました。この関連は、回答者に無視できない負担があることを示していますが、回答しなかった人が多いことと眼科の受診者が対象であることから、集団全体についての推定には限界があります。

17. 医療機関の外でのドライアイと生活の質

    上海の地域住民から選ばれた40歳を超える成人229人では、ドライアイまたは症状のある参加者は、視覚に関連した生活の質の質問票のスコアが低く、とくに目の痛みと心の健康の項目で顕著でした。医療機関の外で行われたこの研究は、受診する患者にとどまらない視点を与えてくれますが、横断研究であるため、関係の方向を判断することはできません。

18. シンガポールのマレー系成人におけるマイボーム腺の所見

    住民を対象とした調査で、40〜80歳のマレー系成人3,271人が検査され、年齢で標準化すると、約56%に、この研究の幅広いマイボーム腺機能不全の定義を満たすまぶたの所見が見られました。この定義で必要とされたのは、毛細血管拡張または腺の開口部の閉塞であり、ドライアイの症状ではありませんでした。したがって、この高い数値は、目で確認できるまぶたの所見を表すものであり、症状のある蒸発亢進型ドライアイを表すものではありません。

19. 中国の高校生におけるドライアイの訴え

    山東省の高校生1,902人を対象とした多段階の調査で、過去に診断を受けたか、強い乾燥感や刺激感が頻繁にある人の割合は23.7%でした。睡眠の質の悪さ、不十分な視力矯正、自己判断での点眼薬の頻繁な使用が、この調査の定義によるドライアイと関連していました。自己申告による横断調査であるため、これらの要因が症状を引き起こしたことは示せません。

20. 涙液減少型を対象とした試験のコホートにおけるシェーグレン症候群

    ドライアイの治療試験に参加する327人の患者を前向きに詳しく調べたところ、38人にシェーグレン症候群が見つかり、そのうち9人は、用いた基準によって新たに確認された例でした。シェーグレン症候群の患者は染色と涙液の指標が悪く、一方で、予想される特異的な抗体を持たない人もいました。試験の参加条件があるため、約12%という数値は、ドライアイのあるすべての人における有病率の推定値ではありません。

21. 白内障手術後の涙液層の回復

    前向き研究で、白内障手術を受けた30人の患者の48眼が追跡されました。角膜知覚と涙液層破壊時間は手術の直後に低下し、1か月後にはほぼ回復しましたが、結膜の杯細胞密度は3か月後まで低いままでした。単一の病院の小規模な対象から示唆されるのは、眼表面の指標によって回復の速さが異なるということであり、すべての患者に共通する経過ではありません。

22. 同じ患者の左右の眼でのLASIKとPRKの比較

    34人の患者が、片眼にLASIK、もう片方の眼にレーザー屈折矯正角膜切除術（PRK）を受け、どちらの眼にどの手術を行うかはランダムに決められました。ドライアイの症状と見え方の変動は、どちらの手術でも術後早期に増え、1年後には開始時の水準に戻りました。1か月後の見え方の変動は、PRKを受けた眼のほうが多くなっていました。左右の眼を比較する方法は有用ですが、その人全体として感じる症状を片方の眼だけに結びつけることは難しい場合があります。

ドライアイの検査と眼表面の仕組み

腺の画像検査、質問票、涙液の化学的性質、光学的な質に関する研究から、ドライアイのさまざまな側面が明らかになりました。有望な関連が見つかっても、それがそのまま日常診療で信頼できる検査になるわけではありません。

23. 外来で見られる涙液減少型と蒸発亢進型のパターン

    米国と欧州の10施設を対象とした後ろ向きの解析で、299人のシルマー試験の値と腺機能不全が評価され、そのうち224人がドライアイに分類されました。所見が定められたサブタイプに当てはまった159人のうち、86%には、マイボーム腺の異常が単独で、または涙液減少とともに見られました。ドライアイの患者65人は、これらの狭い分類のいずれにも当てはまりませんでした。この結果は病型が重なり合うことを浮き彫りにしていますが、選んだ基準値に大きく左右されます。

24. 一般的なドライアイ検査の3か月間の変動

    外来の患者52人が、3か月にわたって、症状、染色、腺、涙液、浸透圧の測定を繰り返し受けました。浸透圧の変動は、眼表面の一部の指標より小さく、治療を受けた10人の集団では、シクロスポリンの使用後に浸透圧が低下しました。この集団が小さく、すべての検査の間での統計学的な差も限られているため、浸透圧だけが経過観察に最も適した手段であるとは言えません。

25. 眼表面の病気における角膜の神経と知覚

    共焦点顕微鏡検査と知覚検査を用いて、ドライアイの患者12人、緑内障の点眼薬を使用している14人、対照者10人が比較されました。神経の密度と知覚はどちらの患者群でも低く、両者の関係は病気によって異なっていました。この小規模な横断研究は角膜の神経に注目することを支持していますが、どの変化が先に起きたのかを示すことはできません。

26. 8項目のコンタクトレンズ用ドライアイ質問票

    コンタクトレンズ装用時の症状を評価する短いスコアが、装用者38人での観察をもとに作成され、別の多施設共同の対象379人で評価されました。このスコアは、参加者が自分のレンズに対して抱く全体的な評価と連動しており、レンズを処方し直した後に評価が変わると、それに応じて変化しました。CLDEQ-8はレンズに関連した症状の評価に役立ちますが、ドライアイ全般の診断検査ではありません。

27. 涙液中の炎症性分子と重症度

    ドライアイの患者133人と対照者70人の涙液検体で、多数のサイトカイン、ケモカイン、可溶性受容体が調べられました。そのいくつかは群によって異なり、この研究の重症度分類とも連動しており、インターロイキン6とインターロイキン1βは早い段階で変化するシグナルに含まれていました。1つのコホートで多くのマーカーを調べることは手がかりになりますが、臨床で使う検査項目の組み合わせを選ぶ前に、独立した検証が必要です。

28. ケラトグラフによるまぶたの腺の赤外線画像検査

    37人の参加者で、上下のまぶたの腺を非接触で撮影した赤外線画像が、判定者とソフトウェアによって評価されました。腺の脱落は症状スコアと関連しており、この研究の腺機能不全群と比較群との間で差がありました。これは実用的な画像検査の方法を示していますが、対象が少なく、評価に主観的な部分もあるため、診断に関する結論には限界があります。

29. まばたきの間に見え方の質が低下した

    ドライアイの患者40人と、条件をそろえた対照者40人が、まばたきの後10秒間、波面収差の測定を繰り返し受けました。ドライアイ群では光学的な収差が増え、モデルで計算したコントラストの伝達も悪化し、その進み方は、本人が訴える見えにくさや眼表面の所見と関連していました。この実験は見え方が変動する仕組みを裏づけるものですが、治療を検証したものではありません。

30. 上下のまぶたにおけるマイボーム腺の構造

    成人20人のマイボグラフィーで、腺の脱落と形が上まぶたと下まぶたで異なり、油層の厚さや非侵襲的な涙液層破壊時間と関連していることがわかりました。上下のまぶたの脱落の指標を組み合わせると、このごく小さな対象の中で、症状のある参加者とない参加者を区別できました。この見かけ上の予測性能は、はるかに大きな集団で検証する必要があります。

31. 細胞外DNAと涙液のヌクレアーゼ活性

    ドライアイの患者の眼表面から採取した検体では、細胞外DNAと好中球に由来する物質が多く、涙液のヌクレアーゼ活性が低く、炎症のシグナルが強くなっていました。この研究は、DNAの放出と除去のバランスの乱れが炎症の経路の1つであると提唱しました。これは仕組みを探る観察研究であり、DNAを取り除けばドライアイを治療できることを示した試験ではありません。

32. ある研究では、涙液浸透圧で群を区別できなかった

    TearLabを用いた研究で、シェーグレン症候群によるドライアイの患者、非シェーグレン型のドライアイの患者、健康なボランティアが比較されました。浸透圧の平均値は大きく重なっていましたが、従来のいくつかの涙液検査と眼表面の検査では、患者群と対照者を区別できました。この否定的な結果は、浸透圧だけに頼らないよう注意を促すものですが、別の集団や測定手順では結果が異なる可能性もあります。

33. 涙液タンパク質マーカーの再現性

    前向き研究で、重症度の異なるドライアイのある人と対照者を対象に、43種類の涙液タンパク質が7日の間隔を空けて2回測定されました。検出できたマーカーの多くは、おおむね良好な再現性を示し、インターロイキン1受容体拮抗物質とインターロイキン8は眼表面の所見と関連していました。再現性はバイオマーカーの確立に欠かせない一歩ですが、この結果からは、まだ診断検査を確立することはできません。